在1926年的紐約，英國巫師及奇獸飼育學家紐特·斯卡曼德（Newt Scamander）帶著一個其貌不揚的斑駁皮箱，乘船來到紐約市。到埗後，他遇到了瑪莉·盧·巴波（Mary Lou Barebone），她是一個沒有魔法的「麻瓜」（在美國稱為「莫魔」)，她領導的新塞勒姆慈善協會，它主張魔法世界裡有很多危險產生出來，而巫師和女巫是真實而危險的。當紐特聽著她說話時，一隻玻璃獸從他的神奇擴展皮箱逃出來。紐特的那個神奇擴展皮箱容納了魔法世界裡多種神奇生物。當紐特試圖捕捉牠的時候，他遇到一個罐頭工人雅各·科沃斯基（Jacob Kowalski），他是個有抱負的麵包師，他們二人意外地互換了皮箱。
被降級的正氣師（黑暗巫師獵人）波本蒂娜·金坦此時以未註冊巫師的罪名逮捕了紐特，並帶他到美國魔法國會（MACUSA）的總部，以希望重獲她從前的崗位。然而，雅各的皮箱只是盛載著烘焙食品，美國魔法國會首長瑟拉菲娜·皮奎里（President Seraphina Picquery）與魔法安全主任波西瓦·葛雷夫斯（Percival Graves）撤銷案件，於是紐特獲釋。在雅各的經濟公寓中，一些神奇生物從紐特的那個神奇擴展皮箱逃了出來，其後他的公寓發生爆炸。
在紐特和蒂娜找到雅各和他的皮箱後，蒂娜帶他們來到她的公寓，並介紹給她同住且懂讀心術的的妹妹奎妮·金坦（Queenie Goldstein）讓他們認識。奎妮和雅各互相吸引著，儘管巫師被禁止與「麻瓜」交往甚至是結婚。紐特帶雅各進入他的神奇擴展皮箱，雅各遇到一種黑暗的、具破壞性的寄生蟲 — 闇黑怨靈，牠們抑制具有魔法天才兒童的天賦能力。紐特曾經在一個死去的女孩身上把「闇黑怨靈」提取出來，那些受影響的小孩很少活過十歲。紐特說服雅各幫助搜索走失的神奇生物，在重新捕獲兩隻逃脫奇獸後，他們重新進入行李箱，但蒂娜把皮箱帶到MACUSA。職員把他們拘捕，他們相信紐特的生物是殺害議員小亨利·蕭（Henry Shaw, Jr.）的元兇，他們決定摧毀紐特的皮箱，並清除雅各最近的記憶。魔法安全主任波西瓦·葛雷夫斯指控紐特跟臭名昭著的黑暗巫師蓋瑞·葛林戴華德（Gellert Grindelwald）合謀共犯，紐特和蒂娜被判處死刑，但奎妮和雅各去救他們，使他們成功逃脫。四人從地精黑幫加納克收到提示後亦捕獲最後一隻奇獸。
此時，波西瓦·葛雷夫斯接近魁登斯·巴波（Credence Barebone），瑪莉·盧·巴波（Mary Lou Barebone）的養子，她是一個虐待的養母，只提供一個地方給他。作為交換條件，波西瓦承諾會從瑪莉手中把魁登斯解救出來，並希望魁登斯·巴波找到一個闇黑怨靈。他認為闇黑怨靈是導致城中神秘破壞性事件的原因。魁登斯·巴波在他的義妹莫蒂絲提（Modesty）的床下發現一根魔杖，瑪莉·盧·巴波認為那是魁登斯·巴波的，但莫蒂絲提稱這是她的。正當她即將受罰時，闇黑怨靈被釋放出來，殺死所有人，除了魁登斯和莫蒂絲提。它是一個黑暗、破壞性的力量，由被迫隱藏力量的魔法兒童無意中産生，而這種力量可以在憤怒和緊張的時候被釋放出來。波西瓦·葛雷夫斯來到及解釋魁登斯是個爆竹（一個來自巫師家族的人卻不懂魔法），但拒絕教他魔法。魁登斯透露自己是闇黑怨靈的宿主。因應他的魔法的強度，他的壽命比其他任何宿主還要長。在盛怒中，他在城中釋放闇黑怨靈，襲擊城市。
經過一番混亂，紐特發現魁登斯躲藏在地鐵隧道裡，但遭到波西瓦·葛雷夫斯的攻擊。認識魁登斯的蒂娜，來到並試圖讓他平靜下來，波西瓦·葛雷夫斯試圖說服魁登斯聽他的說話。當魁登斯開始融入人的形態，瑟拉菲娜·皮奎里和正氣師們都來到，瑟拉菲娜決定魁登斯一定要死，以保護魔法世界。正氣師顯然地解決了他，但紐特留意到有一小縷闇黑怨靈逃跑了。波西瓦·葛雷夫斯承認釋放闇黑怨靈來讓魔法世界暴露給麻瓜世界得知，並憤怒地指MACUSA保護麻瓜而漠視他們巫師的利益。他向正氣師發動攻擊，但被紐特的奇獸之一制服。葛雷夫被揭偽裝，真身原來是蓋瑞·葛林戴華德。葛林戴華德被打敗，並由MACUSA正氣師拘捕。
MACUSA擔心他們神秘的魔法世界經已在麻瓜世界中曝光，但紐特放出他的雷鳥把遺忘劑作為雨水分散在城中每個角落，以刪除紐約市人們最近的記憶，以及讓MACUSA巫師把破壞修復。對於魔法世界的保護，作為麻瓜的雅各，他的記憶都要消除，奎尼臨別時親吻雅各，目睹愛人走入雨中…
紐特啟程前往歐洲，但承諾一旦他完成了他的鉅著便會再次拜訪蒂娜；他還以匿名的名義送雅各一箱銀製蛋殼，好讓雅各實現開設一間麵包店的夢想。他的麵包和糕點更是在不知不覺間從奇獸中獲得靈感。有一天，一位女士來到雅各的店裡，他看著她的面容，露出了微笑……