故事敘述一名成功的廣告公司總裁霍華德·因萊特（威爾·史密斯 飾）因為失去女兒的緣故，而使自己變得抑鬱、悲觀，對未來失去希望。後來，霍華德的商業夥伴懷特·耶德薩瑪（艾德華·諾頓 飾）、克萊兒·威爾森（凱特·溫斯蕾 飾）及西蒙·史考特（麥可·潘納 飾）恐霍華德的精神健康影響他們公司的未來，並使公司處於破產的邊緣。
三人為了獲得霍華德不適合繼續經營公司的證據，好讓他們重新掌控公司，確保他不能行使股東投票權讓公司合併案能順利進行，因此他們聘請一名私家偵探，莎莉·派思（安·唐德 飾）調查，莎莉截取了霍華德寫給愛、死亡、時間這三種抽象概念的信，並將它給三人看。他們聘請了三名演員艾美·摩爾（綺拉·奈特莉 飾）、拉斐（雅各·拉提摩 飾）和布莉姬（海倫·米蘭 飾），分別飾演愛、時間及死亡，以回應霍華德的信。三人計劃讓莎莉·派思拍下霍華德遇見了三名神秘人的錄像，然後以電腦抹除演員的影像，目的是使霍華德看來顯得精神不平衡，使他們能夠順利出售公司。
在為角色準備的時候，三名演員與懷特、克萊兒和西蒙在一起，他們都正在經歷各自的問題……同時，霍華德不情願地開始參加一個悲傷支援小組，並跟因為癌症失去女兒奧利維亞及婚姻的瑪德琳成為朋友，她跟霍華德分享前夫給她的字條，指希望他們再次成為陌路人，並說他終於達成他的願望。
三名演員以愛、死亡、時間分別接觸霍華德，但艾美猶豫，後悔操縱霍華德。懷特試圖勸說並說服她回來，也表達了對她的浪漫感覺，但艾美拒絕了他，然而若懷特承諾面對自己問題的話，她同意進行他們的計劃。然後，他把自己的問題逐步解決。西蒙同樣向布莉姬透露自己的問題，她鼓勵他，最終成功解決。
飾演愛、時間、死亡的艾美、拉斐和布莉姬再次接觸霍華德，霍華德猛烈抨擊他們三人，尤其是艾美，坦白自他的女兒死後，他內心的痛苦。三人鼓勵他忘記過去的一切，幫助他的生活重回正軌。
最後當霍華德跟妻子瑪德琳和好如初，走出傷痛後，回頭看了時間、愛、死亡三者神秘人，妻子也回頭找尋霍華的視線去向卻無法看到神秘人的身影，而飾演死亡的布莉姬，就是向瑪德琳講述「最美麗的安排」的那個女人。